Клуб был основан в 1885 году членами Молодежной Ассоциации церкви Святой Марии. Отсюда появилось и название Святые /Saints/. Основной состав первой команды являлись преподаватели местных школ.
Команда выступала на стадионе Дэлл /The Dell/ с 1898 по 2001 год.
Выступая под названием Саутгемптон Святой Марии /Southampton St.Mary's/, клуб присоединился к Южной лиге в 1894 году и становился чемпионом лиги 6 раз - в 1897-1899, 1901, 1903 и 1904 годах.
Святые вошли в Футбольную Лигу в 1920 году, как член-основатель Дивизиона 3. Первый титул пришел в 1922 году - Саутгемптон стал чемпионом Дивизиона. К этому времени Святые успели поучаствовать в двух финалах Кубка Англии в 1900 и 1902 годах, но трофей оба раза не покорился. Поднявшись в 1922 году в Дивизион 2, Святые играли в нем до 1953 года, когда снова опустились в Дивизион 3.
Легенда Саутгемптона и английского футбола Альф Рэмси был звездой послевоенного периода, и во многом благодаря ему в 1960 году Саутгемптон вернулся в Дивизион 2. При помощи таких звезд как Мартин Чиверс, Тэрри Пэйн и Мик Чэннон, Святые впервые в истории вышли в Дивизион 1 /нынешняя Премьерлига/ в 1966 году.
Через семь лет команда вновь выбыла в Дивизион 2 в 1974 году, интересно, что компанию им тогда составил Манчестэр Юнайтэд. Однако два года спустя Саутгемптон добился крупнейшего успеха в своей истории - в 1976, являясь клубом Дивизиона 2 (по-нашему Первой лиги), они завоевали Кубок Англии, обыграв на знаменитом Уэмбли на тот момент уже одного из лидеров высшего дивизиона Манчестэр Юнайтэд со счетом 1:0. Знаменитый для всех боельщиков Святых гол забил Бобби Стоукс.
Последующее десятилетие было наиболее успешным для команды. Саутгемптон вернулся в Дивизион 1 в 1978 году. В 1979 году Святые были вновь на Уэмбли - в финале Кубка Лиги они уступили Ноттингэм Форест. В 1984 году команда под руководством Лоури МакМэнеми, в состав которой входили такие звезды мирового футбола как Кевин Киган, Питэр Шилтон, Алан Болл, заняла 2-е место в чемпионате, пропустив вперед только непобедимый в те годы Ливерпуль. К тому же, в начале 80-х Святые регулярно играли в еврокубках.
Саутгемптон - один из основателей Премьерлиги, образованной в 1992 году из Первого дивизиона. Наивысший результат был достигнут под руководством шотландца Гордона Стракана. В сезоне 2002/2003 Святые заняли 8 место и в равной и напряженной борьбе уступили в финале Кубка Англии лондонскому Арсеналу, завоева при это право выступить в Кубке УЕФА. Однако, дальше дела пошли как нельзя хуже. Осенью Саутгемптон в первом же раунде проиграл румынской Стяуа, а зимой клуб решил покинуть Стракан. Команда играла все хуже, началась тренерская чехарда, в сезоне 2004-2005 Святые покинули элитный дивизион, а следующий игровой год завершили в качестве середняка Чемпионата Лиги. Сезон 2006-2007 Саутгемптон провёл чуть удачнее, но так и не вернулся в Премьерлигу, в драматичном поединке проиграв в полуфинале плэй-офф.
Перед началом сезона 2001/2002 Саутгемптон переехал на новый суперсовременный стадион Сэнт-Мэрис /St.Mary's/, вместимостью 32 тысячи.
За последние 20 лет клуб смог воспитать таких звезд английского футбола, как Алан Ширер, вратарь Тим Флауэрс и легенда Саутгемптона Мэттью Ле Тиссье.
